心力衰竭发病随年龄增长 为何出现利尿剂抵抗？

心力衰竭（心衰）因其高发病率、高病死率和高治疗费用而逐渐成为全球主要的公共卫生问题。我国2002年心血管健康多中心合作研究结果显示心衰患病率为0.9%，而且随着年龄的增长，心衰患病率显著上升。

当前改善心衰患者预后的治疗主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物治疗，以及植入相关设备进行治疗。

然而，利尿剂从20世纪40年代开始应用于心衰的治疗，至今仍然是急、慢性心衰治疗中改善症状的基石，是心衰治疗中唯一能控制液体潴留的药物。在众多控制液体潴留的药物中又以襻利尿剂为首选，其临床应用使多数患者肺水肿和外周水肿的症状和体征得以在短时间内明显改善。

目前，根据患者每日的体质量变化、医患之间密切随访沟通和（或）监测生物学指标（如尿量、氧饱和度等）来灵活调整利尿剂的给药是心衰治疗的一个重大进展。然而，预防液体潴留的发生仍然是任重道远，尤其是利尿剂抵抗更是治疗心衰患者液体潴留的严峻挑战。因此，临床上改善液体潴留的各种治疗方案仍然以减少利尿剂抵抗为主。

急、慢性心衰患者应用利尿剂治疗时，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留的现象被称为利尿剂抵抗。利尿剂抵抗常出现在有高死亡风险的急性失代偿性心衰（ADHF）患者中。心衰患者利尿剂抵抗的机制多种多样，因此治疗方案也需有相应的变化。

一、利尿剂抵抗的可能原因

1。利钠反应减弱或消失：

多因长期使用利尿剂导致容量降低，肾血流减少，肾功能下降，进而导致运送利尿药物的能力受损及小肠低灌注、肠管水肿导致药物吸收障碍，同时通过自适应上皮肥大和机能亢进增强远端肾单位的溶质重吸收增强所致。

2。低钠血症：

心衰患者多因长期利尿，或饮水过多导致低钠血症，可引起远曲小管钠盐转运减弱或继发性高醛固酮血症，后者可出现明显的钠潴留症状。因此低钠血症的患者通常伴有利尿剂抵抗。

3。低蛋白血症：

随着病情进展，心衰患者常同时出现肝脏的缺血性和淤血性损害，进而引起肝脏合成蛋白的能力下降。同时可因为肠道淤血导致肠道吸收或摄入蛋白量下降，血清白蛋白合成原料不足。而襻利尿剂在体内需同白蛋白结合才能发挥生物学作用。因此，心衰患者发生低蛋白血症时即便给予足量利尿剂，其利尿效果也会减弱。

4。利尿后钠潴留或"反跳（rebound）"：

当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，会出现利尿后钠潴留或"反跳"。襻利尿剂给药的次数不合适可能导致大量利尿后的钠潴留，尤其未限制饮食中钠摄入的患者更常见。如果患者钠摄入量高，利尿后钠潴留作用就抵消了襻利尿剂利尿作用，从而导致利尿剂抵抗。

5。肾功能受损：

襻利尿剂可通过肾脏的自身调节机制––管球反馈，导致肾功能下降。肾小球致密斑可以感受到肾单位远端肾小管钠排出量的增加，继而引起肾入球小动脉收缩，肾小球滤过率下降，最终导致排钠量减少。

6。非甾体类抗炎药：

前列腺素具有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用。患者常因为基础心脏病需服用非甾体类抗炎药如阿司匹林，而其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，进而抑制利尿效应[6]。

7。高盐饮食：

心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收。有研究表明，即便是健康人高钠饮食，在给予呋塞米（静脉或口服）6～24h后钠盐的重吸收也会显著增加，甚至可完全抵消呋塞米的利尿作用。

8。"阈药物（thresholddrugs）"：

研究认为襻利尿剂是"阈药物"，襻利尿剂只有超过"阈剂量"水平时才能达到治疗效果。而心衰患者"阈剂量"水平明显较健康人群高，药物动力学及药效学发生改变，而且在尿中的峰浓度降低及达峰时间延长，使利尿阈值升高和利尿效应下降，进而导致利尿剂抵抗。

9。"制动现象（brakingphenomenon）"：

指初始使用足量利尿剂即出现反应性下降。这与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），减少肾脏血流，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加有关。

二、利尿剂抵抗的防治策略

利尿剂虽然在液体潴留的治疗中起着重要的作用，但不能作为单一用药[7]。确认利尿剂抵抗之前，必须全面治疗心衰，包括联用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂；调整饮食中钠和水的摄入量；避免应用非甾体类抗炎药；急性失代偿状态时，应用正性肌力药物增强心肌收缩等。对于充分抗心衰治疗后仍出现的利尿剂抵抗可尝试以下措施。

1。增加利尿剂剂量：

心衰患者襻利尿剂的药物效学和药物动力学都发生变化，且常伴有肾功损害，肾脏血流量减少和有机阴离子转运体作用减弱，均可影响呋塞米分泌，此时增加襻利尿剂剂量是很好的治疗方法。因此，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加襻利尿剂剂量。

2。改变利尿剂应用方式：

对于口服利尿剂患者，静脉推注襻利尿剂后持续静脉内给药或1日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。如呋塞米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注（10～40mg/h）。一般认为，由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹，从而进一步促进利尿剂抵抗的发生，持续泵入可在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果，并可减少在给予一次大剂量后血药浓度过快下降和低血压的可能性。

3。联合应用利尿剂：

临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪等），在远端小管阻断钠的重吸收，可防止襻后利尿导致的钠重吸收。需要注意的是，该方案虽然可有效克服利尿剂抵抗，但常引起严重血容量不足或电解质紊乱，增加心律失常的风险，因此需要严密监测体液状态和电解质。

4。使用醛固酮受体拮抗剂：

襻利尿剂可激活RAAS，加剧继发性醛固酮增多症。而大剂量醛固酮受体拮抗剂抑制潴钠可增强利尿，两者联用常可取得很好的效果。由于这种方法的安全性数据有限，使用需非常谨慎，并密切监测容量状态和电解质，避免高血钾。

5。更换襻利尿剂：

托拉塞米是一种磺酰脲吡啶类利尿剂，其作用机制和作用部位和呋塞米相似，但排钠利尿作用较呋塞米强，口服吸收迅速，生物利用度达到80%～90%，该药有80%通过肝脏代谢，所以肾功能衰竭时该药半衰期变化很小，并且托拉塞米有一定内源性抗醛固酮作用，因而长期应用造成低钾血症少而轻。此外也可选用布美他尼。

6。改用或联用托伐普坦（tolvaptan）：

常规利尿剂会激活神经内分泌激素并进一步刺激血管加压素的不适当释放，引起更多的游离水潴留和渗透压下降，所以对于失代偿性心衰患者低钠血症的治疗比较困难。而托伐普坦是一种新型加压素V2受体拮抗剂，药理研究显示具有利尿作用并且不伴有明显电解质丧失。

因此，托伐普坦合用常规利尿剂是治疗低钠血症、缓解体液潴留的有效方法，并可减少常规利尿剂的用量和不良反应。临床试验证明了其安全有效性，推荐用于心衰患者常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的患者，可显著增加尿量、改善充血相关症状[2]。

7。纠正低血容量：

长期襻利尿剂治疗可导致电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症、低血容量。此时应注意纠正，尤其是注意纠正低血容量。临床一线医生往往关注尿量而忽视血容量，有效循环血量不足可导致利尿效果下降，此时强化利尿则会进一步加重肾脏损害。因此，对于有效循环血量不足的心衰患者适当扩容（如静脉补充白蛋白联合使用利尿剂）可改善利尿药的疗效和患者整体状况。

8。纠正低钠血症：

传统观点认为，限钠是控制水钠潴留的关键措施，但重度心衰患者过度限钠有可能进一步激活神经内分泌系统并导致肾脏功能性水钠排泄障碍，称之为"心肾综合征"。

对于顽固性心衰患者，尤其是伴有低钠血症的患者，必要的高张盐水可能有重要的治疗意义。然而，鉴于急性失代偿性心衰患者机体总钠量过多，使用这种抑制机体不良反应和促进利尿疗效的治疗方案还需更严谨的对照试验来验证。目前认为加压素V2受体拮抗剂是治疗低钠血症的首选用药。

9。联合应用多巴胺：

早期研究表明小剂量多巴胺可增加稳定性心衰患者的肾小球滤过率和肾血流量。因此，既往的心血管疾病防治指南建议患者出现利尿剂抵抗时可给予小剂量多巴胺。但刚公布的急性心衰肾脏优化治疗评估（ROSE–AHF）研究显示，对急性失代偿性心衰伴有肾功能不全的患者，小剂量多巴胺与襻利尿剂联合用药并未能显著增加尿量和改善肾功能。所以，联合利尿剂和小剂量的多巴胺究竟能否改善液体潴留和肾功能仍有待进一步研究确认。

10。超滤：

近来外周静脉–静脉超滤成为利尿剂抵抗心衰患者替代襻利尿剂治疗ADHF的有效方法，可快速地清除更多的容量负荷和钠盐，减少水钠潴留，使患者能尽快出院和减少再住院次数。

有研究显示（UNLOADTrial）只要患者符合急性心衰伴高血容量，血肌酐≥1.5mg/dl或口服呋塞米80mg无效两个条件，在住院后12h内、应用静脉利尿剂前开始血液净化治疗，即能安全有效地减轻患者高容量负荷，缩短患者平均住院天数及减少再住院率[8]。

RAPID–CHF临床试验[9]也观察到了类似结果，24h净超滤清除量（4650ml）与常规治疗清除量（2838ml）比较差异有统计学意义（P=0.001），且48h内超滤呼吸困难和心衰症状明显改善。但超滤能否改善心肾综合征患者的肾功能和生存率，目前尚无定论。

美国国立卫生研究院资助的超滤技术治疗急性失代偿性心衰和心肾综合征患者的有效性研究（CARRESS–HF），将ADHF、WRF和持续超负荷的患者随机分为超滤组和阶梯药物治疗组，结果显示主要终点（96h后血清肌酐的变化）和次要终点（体质量变化）在两组间差异无统计学意义。CARRESS–HF研究表明超滤对急性心肾综合征患者治疗并不优于阶梯药物治疗[10]。

而且必须注意的是，超滤时血管内血容量的移除率不能超过毛细血管再充盈率，因为这可能进一步激活RAAS、导致低血压和肾损伤。无论是住院或门诊患者，反复超滤的获益并不明确。对于静脉通路不佳、血液高凝状态、低血压、晚期肾疾病、心原性休克和那些需要正性肌力药物维持的患者，一般不适用于超滤治疗。因此，目前指南推荐超滤治疗仅用于对初始药物治疗无反应的患者。

综上所述，随着研究的进展和临床经验的积累，对于心衰患者液体潴留的治疗和利尿剂抵抗的应对已经有颇多的措施，但这些手段能否真正改善预后，使患者最终获益仍有许多问题值得进一步探讨。