高密度脂蛋白的现状和展望

上世纪70年代Framingham研究首次发现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平和心血管疾病风险呈负相关关系，在随后的30余年里，大量流行病学研究验证了这一观点。HDL-C也作为重要参数用于临床，比如它是SCORE评分的重要成分。但上述统计学的关联是否能转化成HDL-C和心血管疾病之间的因果关联一直存在争议，特别是近年的临床研究结果极大的挑战了“HDL-C是好胆固醇”的理念

2009年发表的一项荟萃分析，对来自108个随机对照试验的299310例患者的资料进行研究后认为药物干预导致的循环中HDL-C数量的简单增加不能降低冠脉事件、冠心病死亡或总死亡。随后的AIM-HIGH研究发现缓释烟酸联合他汀类虽然可以明显提高HDL-C水平，但却不能降低心血管事件，同时发现烟酸组缺血性卒中的发生率增加，因此被美国国立卫生研究院（NIH）提前终止。另外，曾被给予厚望的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，例如Torcetrapib、Dalcetrapib等，虽然可以大幅度的升高HDL-C，但均不能降低心血管事件的风险。去年dal-OUTCOMES研究的提前终止，使曾被著名的美国咨询公司Fiercebiotech认为具有巨型“重磅炸弹”潜力的Dalcetrapib前途渺茫。今年发表的HPS2-THRIVE研究结果也不尽人意。该研究是迄今为止最大规模的烟酸试验，共入组25673名心血管高危患者的，为期4年的随访虽然缓释烟酸/拉罗匹仑复方制剂可以明显升高HDL-C水平，但未显现心血管保护作用。

近期在《Lancet》杂志上发表的孟德尔随机试验再次挑战了认为HDL-C水平的升高毫无例外会降低心肌梗死风险的概念。为探讨HDL-C和心血管疾病之间是否真的存在因果关联，美国麻省总院的Kathiresan医生所带领的研究团队采用孟德尔随机化方法进行了研究。研究者首先对内皮脂肪酶基因（LIPG Asn396Ser）单核苷酸多态性（SNP）进行分析，LIPG 396Ser等位基因携带者，与非携带者人群相比，HDL-C水平升高6%，但是两组心肌梗死风险相似。研究者随后对14个与HDL-C水平相关的常见SNPs进行研究，也未发现因SNPs产生的高HDL-C水平与心梗风险降低有必然联系，提示上述遗传因素升高的血浆HDL-C水平似乎不能降低心梗风险。

上述探讨HDL-C和心血管风险之间关系的药物干预研究和遗传学研究的结果提示我们需要重新反思试图通过升高HDL-C水平造福心血管患者的可行性和安全性。

以往我们对于HDL的认知过于简单化，随着方法学的改进为我们深入了解HDL提供可能，同时也衍生出新的问题，例如仅占HDL颗粒总质量10-15%的HDL-C能正确反映HDL的状态吗？HDL-C是理想的心血管风险标志物吗？另外长期以来认为HDL只是作为运载体参与胆固醇逆转运。但近年基于质谱技术的蛋白组学在HDL颗粒上发现了50余种蛋白，例如补体C3、C1抑制剂、补体因子H、丝氨酸蛋白酶抑制家族的若干成员等，这些蛋白不参与胆固醇逆转运，甚至与经典的胆固醇代谢无关，因此HDL仅仅属于我们心血管领域吗？

HDL/HDL-C对心血管的确切影响仍有待进一步研究。作为心血管医生，在探索HDL的过程中，应该基于“全人”的理念，打破原有学科的界限，避免“只见树木不见森林”。对于HDL我们还知之甚少，HDL的认识将在探索中前进，路漫漫其修远兮。

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